Boala Wilson (BW), una dintre cele mai rare afecțiuni hepatice genetice

Boala Wilson (BW) este o afecţiune ereditară a metabolismului de cupru (Cu), care evoluează cu ciroză hepatică şi afecţiune degenerativă a sistemului nervos central. Denumită şi degenerescenţă hepato-lenticulară, boala a fost descrisă pentru prima dată în 1912 de către neurologul Samuel A.K. Wilson.

Boala Wilson (degenerescenţa hepato-lenticulară) – afecţiune genetică, autozomal-recesivă, caracterizată prin dereglarea metabolismului cuprului cu depunerea excesivă a acestuia în ficat, creier şi alte organe. La nivelul intestinului, cuprul este stocat în complexe proteice şi este preluat în circulaţia venoasă portală legat de albumină şi aminoacizi. Cca 90% din cantitatea preluată se regăseşte intrahepatocitar la aproximativ 3 ore după absorbţie. Transportul plasmatic a cuprului hepatocitar este asigurat de ceruloplasmină, cu repartiţia tisulară: cca 50% - la nivelul sistemului muscular şi osos, 15% la nivel hepatic, în cantităţi reduse la nivelul sistemului nervos central, cordului, rinichiului.

BW reprezintă o tulburare severă a metabolismului cuprului, ce este exprimată printr-un spectru larg de manifestări clinice, între care predomină cele hepatice, neurologice, oculare, psihiatrice, dar pot apărea și manifestări osteoarticulate, cutanate, endocrinologice etc.

Diagnosticul pozitiv este frecvent întârziat din cauza polimorfismului simptomatologiei, al manistărilor clinice sau al modalităților de debut. BW netratată devine invalidantă, având un impact negativ asupra calității vieții pacienților. Nu există nici un test diagnostic care să afirme sau să infirme cu certitudine BW. Din acest motiv pentru stabilirea diagnosticului pozitiv trebuie coroborate datele clinice, paraclinice, imagistice, histologice, genetice.

Prognosticul BW este favorabil dacă pacienţii presimptomatici beneficiază de tratament şi dacă diagnosticul este stabilit precoce. În absenţa tratamentului evoluţia este întotdeauna fatală. Evoluţia sub tratament a formelor simptomatice este favorabilă în majoritatea cazurilor şi variază de la un pacient la altul. Hepatita fulminantă are o mortalitate mare. În ciuda progreselor realizate în ceea ce priveşte mijloacele de investigare a BW, persistă întârzierea în stabilirea diagnosticului, principalele cauze ale acesteia fiind reprezentate de lipsa „atenţiei” clinice şi de polimorfismul manifestărilor BW.

În Boala Wilson se identifică 2 dereglări:

1. rata redusă de incorporare a cuprului în ceruloplasmină - Stocarea cuprului în boala Wilson: hepatic (la vârsta de 3-5 ani) și cerebral (după vârsta de 20 de ani)
2. excreţia biliară deficitară - corneean, renal, osos, cutanat şi la nivelul sistemului endocrin.

Simptomele clinice la pacienţii cu Boala Wilson:

• Icter, anorexie, vărsături
• Ascită/edem
• Hemoragii variceale
• Diateză hemoragică
• Hemoliză
• Hepato/splenomegalie
• Insuficiență hepatică acută

Manifestări clinice în Boala Wilson

Manifestările clinice ale BW pot varia foarte mult, dar sunt preponderent hepatice în prima și a doua decadă de vârstă, iar apoi neurologice și psihiatrice. Mulți pacienți au o simptomatologie combinată. Copiii cel mai adesea se prezintă ca boală hepatică cronică cu valori anormale ale testelor hepatice. Manifestările hepatice variază de la steatoză hepatică la hepatită acută sau cronică care poate complica cu ciroză sau chiar insuficiență hepatică acută. Pe măsură ce BW progresează, mulți pacienți dezvoltă complicații ale hipertensiunii portale și ale insuficienței hepatice. Pacienții cu BW prezintă cel mai frecvent manifestări neurologice sau psihiatrice în a doua sau a treia decadă de viață. Simptomele neurologice pot fi subtile la debut dar sunt rapid progresive, ducând la dizabilități severe de la săptămâni la luni. La pacienții cu ciroză, manifestările neurologice pot fi interpretate greșit ca encefalopatie hepatică sau pot fi exacerbate de encefalopatia hepatică. Tulburările comportamentale și psihiatrice sunt mai frecvente la pacienții cu afectare neurologică decât la pacienții cu afectare hepatică izolată. Cu toate acestea, simptomele psihiatrice pot preceda debutul simptomatologiei neurologice și pot întârzia diagnosticul pozitiv. Atunci când manifestările neurologice sau psihiatrice precede boala hepatică clinică, diagnosticul de BW este adesea întârziat cu 1 până la 2 ani

• manifestări hepatice: de la hepatomegalie asimptomatică până la insuficienţă hepatica acută (adesea fatală); adesea ciroză hepatică (simptomatică sau nu);
• manifestări neurologice: majoritatea de tip extrapiramidal;
• manifestări psihice: depresie, comportament bizar, pierderea randamentului şcolar;
• manifestări oculare: inelul Kayser-Fleischer (vizibil cu ochiul liber sau evidenţiat prin examen biomicroscopic), cataracta „în floarea soarelui”;
• altele: cutanate, renale, osteo-articulare, cardiomiopatie, pancreatită.

Diagnostic în Boala Wilson

Diagnosticul pozitiv poate fi astfel, în unele cazuri, laborios și foarte dificil. Testarea genetică deține un rol important atât în stabilirea diagnosticului cât și pentru screening-ul familial.

Diagnosticul de laborator în boala Wilson se bazează pe probele functional biochimice hepatice, ceruloplasmina serică, cuprul seric (total şi liber), cupruria/24 ore şi dozarea cuprului în ţesutul hepatic.

Diagnosticul genetic în boala Wilson constă fie în analiza microsateliţilor, fie în analiza directă a mutaţiilor genei ATP7B.

Mutațiile la nivelul genei ATP7B determină diminuarea excreției biliare a cuprului, conducând la acumularea sa progresivă în ficat, urmată de depunerea treptată în alte organe. Acumularea hepatică de cupru începe din primii ani de viață și poate fi substanțială. La acest fenomen poate contribui și incapacitatea de eliminare a cuprului în exces din celulă, specific perioadei neonatale. La debutul decadei a doua de viață, acumularea mare de cupru intracellular determină eliminarea și vehicularea lui în fluxul sanguin, ducând la acumularea în alte țesuturi. În timp concentrația de cupru hepatic scade, acesta este redistribuit către alte organe țintă: la nivelul sistemului nervos central, ochiului, rinichiului etc.

Stabilirea diagnosticului pozitiv de BW la copil este un proces dificil care implică alcătuirea unei echipe multidisciplinare formate din: medic pediatru specializat în gastroenterologie și hepatologie, medic neurolog pediatru, medic psihiatru, medic oftalmolog, medic radiolog și medic anatomopatolog. Ridicarea suspiciunii de boală și stabilirea precoce a diagnosticului pozitiv sunt elemente cruciale în managementul cazurilor de BW. Boala Wilson (BW) trebuie luată în considerare la pacienții care prezintă valori crescute ale transaminazelor, neexplicate, hepatită cronică cu steatoză hepatică, hepatită autoimună care nu răspunde la tratament, ciroză hepatică, manifestări neurologice (tulburări de comportament, incoordonare motorie, tremor diskinezie), în cazul pacienților neurologici sau psihiatrici care prezintă și afectare hepatică, în cazul pacienților la care se detectează prezența inelului Kayser-Fleischer (K-F) la o examinare oftalmologică de rutină, în cazul pacienților cu anemie hemolitică dobândită Coombs-negativă și în cazul fraților sau părinților pacienților cu BW.

Tratamentul în Boala Wilson

• Tratament nemedicamentos
• Tratament medicamentos
• Tratament chirurgical (transplant hepatic)

Tratamentul BW se împarte în două mari categorii: tratamentul pacienților simptomatici și tratamentul celor asimptomatici. Raționamentul acestei împărțiri se bazează pe prezumția că progresia afecțiunii este mult mai rapidă la pacienții simptomatici și în aceste situații inițierea cât mai precoce a terapiei chelatoare (tratament intravenos care utilizează o soluție ce conține minerale, vitamine și un aminoacid care leagă moleculele toxice și le elimină din organism) este esențială.

În cazul pacienților asimptomatici scopul tratamentului este prevenirea apariției simptomatologiei. După ceva timp, pacienții simptomatici la care s-a inițiat terapia, devin asimptomatici și vor primi în continuare terapie de întreținere. În cazurile fără răspuns la terapia medicamentoasă sau în cazurile cu insuficiență hepatică acută, efectuarea transplantului hepatic este indicată și are rate impresionante de supraviețuire.

Tratamentul pacienților simptomatici

Terapia acestor pacienți trebuie să includă medicamente chelatoare de cupru care cresc excreția urinară de cupru. Durata tratamentului nu este strict definită. După ce enzimele hepatice și funcția hepatică se ameliorează, de obicei după 6-12 luni, dozele medicației chelatoare se pot reduce, ceea ce reprezintă perioada de tranziție la doza de întreținere. O alternativă este reprezentată de administrarea sărurilor de zinc, care împiedică absorbția zincului din intestin

Tratamentul pacienților asimptomatici

Tratamentul medicamentos pentru pacienții asimptomatici are ca scop prevenirea progresiei afecțiunii și prevenirea apariției simptomatologiei.